Rinascimento psichedelico, gli studi sulla psilocibina

 di Gaetano Di Chiara

Inserendo il termine psychedelic come parola chiave di ricerca nel sito ClinicalTrials.gov, il database di studi clinici mantenuto dai National Institutes of Health statunitensi, si ottengono 315 trial clinici che utilizzano farmaci appartenenti a diverse categorie farmacologiche: allucinogeni (psilocibina, LSD, mescalina, dimetiltriptamina); analoghi o derivati sintetici del tetraidrocannabinolo (il principio attivo della Cannabis, nella forma di dronabinol o marinol), derivati anfetaminici (MDMA, ecstasy), derivati della Salvia divinorum e dell’ibogaina. 

Si tratta chiaramente di una categoria molto eterogenea di farmaci, utilizzati per altrettanto diverse condizioni cliniche. 

Per esempio, mentre la psilocibina e i suoi analoghi hanno proprietà allucinogene, questa caratteristica non è applicabile ai principi attivi della Cannabis né all’MDMA...

Per questo motivo useremo qui il termine psichedelici in senso restrittivo, specificamente riferito alla psilocibina e ai farmaci della sua classe, come l’LSD (dietilamide dell'acido lisergico), la mescalina, la DMT (dimetiltriptammina), che hanno in comune la proprietà di agire come potenti agonisti di un sottotipo di recettori della serotonina chiamato 5HT2A. La serotonina è un neurotrasmettitore/neuromodulatore, sintetizzato e liberato da specifici neuroni che innervano con le loro terminazioni praticamente tutto il sistema nervoso centrale e controllano importanti funzioni, dal comportamento alimentare a quello sessuale, dalla regolazione del ritmo sonno-veglia a quello del tono dell’umore.

Tra questi farmaci, la psilocibina, originariamente estratta da alcuni funghi allucinogeni (del genere Psilocybe, Panaeolus, Inocybe, e Stropharia), è facilmente sintetizzabile e anche per questo attualmente di gran lunga la più utilizzata negli studi clinici.

Inserendo psilocybin come parola chiave, il sito ClinicalTrials.gov registra 66 studi nei quali il farmaco viene sperimentato come trattamento aggiuntivo alla psicoterapia nella depressione maggiore, depressione resistente ai comuni antidepressivi, disturbo ossessivo compulsivo, dipendenza da alcol e altre dipendenze da sostanze, anoressia nervosa, depressione e ansia (psychological distress) in pazienti affetti da gravi malattie a rischio di vita (tumori, AIDS, malattie neurodegenerative).

Questa abbondanza di studi clinici è l’espressione più tangibile della Psychedelic Renaissance, la riaccensione in grande stile dell’interesse verso le proprietà psicoterapeutiche di una classe di farmaci che negli anni Cinquanta e Sessanta furono oggetto di numerosi studi clinici, in vista di un uso terapeutico. 

Tuttavia, questi studi subirono un’improvvisa battuta d’arresto nei primi anni Settanta, ai tempi della “war on drugs”, quando queste sostanze furono inserite dall’agenzia federale antidroga degli Stati Uniti, la Drug Enforcement Administration (DEA), nella cosiddetta “Schedule I”, proibendone non solo l’uso ricreazionale ma anche l’uso terapeutico.

Naturalmente ci si chiede quali siano i motivi di questo ritorno al passato e in quali termini stia avvenendo. 

Sicuramente un motivo è da ricercare in una sorta di crisi di identità, sia della psicofarmacologia che della psicoterapia, sull’effettiva efficacia di queste modalità terapeutiche in certi disturbi, come la depressione maggiore, il disturbo ossessivo compulsivo, la dipendenza da alcol, l’anoressia o in stati psicologici secondari a condizioni mediche. 

In effetti, se consideriamo la psicofarmacologia, i meccanismi d’azione principali, cioè le proprietà farmacodinamiche delle maggiori classi di psicofarmaci, sono rimaste le stesse dagli anni Cinquanta a oggi. Sono state affinate le caratteristiche farmacocinetiche, cioè l’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione degli psicofarmaci, ed è stata aumentata la specificità nei confronti di recettori specifici (come antidepressivi, inibitori della ricaptazione della serotonina) o in certi casi è stato aumentato il range dei sottotipi di recettori interessati dal farmaco (per esempio antipsicotici, clozapina), agendo tuttavia su meccanismi neurotrasmettitoriali noti da più di mezzo secolo. 

Il risultato di questo make-up è servito ad aumentare l’indice terapeutico, cioè il rapporto tra la dose che produce effetti avversi e la dose terapeutica, e quindi a ridurre gli effetti collaterali alle dosi terapeutiche, ma non ad aumentare l’efficacia assoluta.

Attualmente, gli antidepressivi più utilizzati, come l’escitalopram, potenziano la trasmissione serotoninergica nel sistema nervoso centrale, aumentando la quota di serotonina sui suoi recettori. Sono quindi stimolanti indiretti della trasmissione serotoninergica. La psilocibina e i suoi analoghi sono invece agonisti diretti di una sottopopolazione di recettori della serotonina, chiamata 5HT2A. 

Quindi, certi antidepressivi e la psilocibina condividono, assieme all’azione antidepressiva, la proprietà di stimolare un particolare tipo di recettori serotoninergici. 

Ovviamente qualcuno si chiederà come mai gli antidepressivi, anche a dosi elevate, non producono effetti allucinogeni. 

I motivi possono essere vari: esistono svariati sottotipi di recettori della serotonina che hanno effetti opposti e che quindi possono cancellarsi a vicenda se stimolati contemporaneamente, come nel caso degli antidepressivi. 

Tuttavia, dopo trattamento prolungato con antidepressivi, i recettori del gruppo della serotonina di segno opposto ai recettori 5HT2A potrebbero andare incontro a una riduzione dell'efficienza nel trasdurre il messaggio della serotonina (down-regulation). Perciò, il trattamento cronico con antidepressivi avrebbe l’effetto di eliminare progressivamente l’influenza di altri sottotipi recettoriali serotoninergici ad azione opposta a quella dei recettori 5HT2A, aumentando così l’azione della serotonina sui recettori 5HT2A. Un agonista diretto, selettivo e ad alta affinità come la psilocibina potrebbe essere quindi il magic bullet capace di superare tutti gli ostacoli incontrati dagli antidepressivi. Queste considerazioni sono alla base dell’ipotesi che l’effetto antidepressivo della psilocibina sia il risultato di un effetto neuroplastico, non diverso, quanto al risultato, da quello indotto dagli antidepressivi tradizionali. 

Questa ipotesi, per quanto plausibile, non rende però conto del fatto che, anche in soggetti sotto trattamento da lungo tempo con antidepressivi serotoninergici, non si osserva alcun effetto allucinogeno o psichedelico.

Yaden e Griffits pensano a un meccanismo radicalmente differente. 

L’effetto antidepressivo della psilocibina sarebbe dovuto ai suoi effetti subiettivi e in particolare all’esperienza “mistica’’. 

A supporto di questa ipotesi gli autori osservano che l’efficacia della psilocibina come antidepressivo non è correlata all’intensità dei suoi effetti psicofisiologici (per esempio sulla percezione visiva o uditiva) ma alla completezza, rilevata con una scala di valutazione (Mystical Experience Questionnaire), dell’esperienza mistica. Secondo questa ipotesi, l’effetto antidepressivo della psilocibina è solo un aspetto di un cambiamento più profondo e radicale causato dall’esperienza psichedelica, un “punto di svolta’’ (deflection point) nel modo in cui il soggetto valuta se stesso e il mondo intorno a sé. In effetti, molto spesso i soggetti trattati con psilocibina considerano la loro esperienza come una delle più significative della loro vita.
Fonte e articolo completo: www.scienzainrete.it

Il testo seguente integra e aggiorna la sezione conclusiva dell'articolo originale del Prof. Gaetano Di Chiara, pubblicato su Scienza in rete il 17 giugno 2021.

Stato odierno (fase 3) e sviluppi della ricerca

Gli sviluppi clinici successivi al 2021 hanno parzialmente ridisegnato lo scenario della ricerca, portando la psilocibina oltre i confini della sola Fase 2, sebbene con velocità differenti a seconda della patologia trattata.
La storica svolta scientifica è avvenuta all'inizio del 2026, anno in cui sono stati completati con successo i primissimi trial clinici internazionali di Fase 3 relativi alla depressione resistente ai trattamenti. 

I dati multicentrici dei trial COMP005 e COMP006 di Compass Pathways hanno confermato l'efficacia e la sicurezza della molecola su larga scala, aprendo ufficialmente la strada alle prime richieste di autorizzazione commerciale presso gli enti regolatori regolatori come la FDA statunitense e l'EMA europea.

Per quanto riguarda invece le altre tre condizioni cliniche allora emergenti, il quadro attuale si divide tra transizioni avanzate e rallentamenti metodologici:

Dipendenza dall'alcol: 

È la patologia più vicina al traguardo medico dopo la depressione. A seguito di un importante studio di Fase 2 pubblicato nel 2022 dal dottor Bogenschutz (JAMA Psychiatry), che ha dimostrato una netta riduzione del consumo pesante di alcol rispetto al placebo, la ricerca è avanzata. Nel 2026 sono ufficialmente attivi e in fase di reclutamento i primi trial multicentrici di Fase 3, sia negli Stati Uniti che in Europa, per valutare l'efficacia del trattamento combinato alla psicoterapia nella prevenzione a lungo termine delle ricadute.

Anoressia nervosa: 

La ricerca in questo campo è rimasta saldamente posizionata tra la Fase 1 e la Fase 2, a causa delle evidenti fragilità organiche e psicologiche delle pazienti che richiedono protocolli d'esclusione estremamente rigidi. A metà del 2026, il Centre for Psychedelic Research dell'Imperial College di Londra ha pubblicato i risultati di un trial pilota evidenziando significativi miglioramenti nella flessibilità cognitiva e nella motivazione al cambiamento fino a 12 mesi dal trattamento. Tuttavia, gli stessi scienziati invitano alla cautela clinica a causa delle forti variabilità individuali riscontrate sul recupero effettivo del peso corporeo (BMI), rimandando l'avvio della Fase 3.

Disturbo ossessivo-compulsivo (DOC): 

Rimane l'area meno avanzata, ancora ferma alla Fase 2 preliminare. Piccoli studi clinici controllati promossi da istituti accademici e aziende biotech come Ceruvia Lifesciences stanno testando molecole sintetiche per analizzare la riduzione acuta dei sintomi ossessivi (tramite la scala Y-BOCS) sul breve termine. La scarsità dei finanziamenti dedicati e l'esiguità dei campioni numerici dei pazienti arruolati rendono la Fase 3 per il DOC ancora distante.

L'entusiasmo della comunità neuroscientifica globale per questo "Rinascimento psichedelico" trova quindi oggi le sue prime, concrete conferme regolatorie nella cura della depressione. 

Per vedere la psilocibina integrata nei sistemi sanitari come terapia ufficiale contro l'alcolismo bisognerà attendere la conclusione dei trial di Fase 3 in corso, mentre per l'anoressia e il disturbo ossessivo-compulsivo la strada della validazione clinica richiederà ancora diversi anni di studi intermedi.