martedì 1 dicembre 2015

Antibiotico-resistenza: un problema di Mercato

Le logiche del profitto dietro l’abuso e la mancata ricerca farmaceutica. 

Giovanna Baer

Come vedremo, è interessante notare come alla base del problema dell’antibiotico-resistenza ci siano le logiche tipiche dell’economia di mercato.
La questione diventa più chiara quando si cercano le soluzioni al problema: logica vorrebbe infatti che, se i 'batteri killer' sono resistenti a tutti gli antibiotici conosciuti, se ne ricercassero di nuovi. Invece la maggior parte delle molecole in circolazione risale agli anni ’70, perché l’antibiotico è un prodotto poco remunerativo: si usa (o si dovrebbe usare) per un periodo di tempo limitato e il prezzo è relativamente basso, mentre i costi di ricerca e sviluppo di un nuovo principio attivo sono talmente elevati che le società farmaceutiche investono ormai solo nella cura delle malattie croniche (i cui malati consumano il farmaco per tutta la vita), oppure per i chemioterapici e gli antiretrovirali (che hanno un prezzo elevatissimo).

Le logiche di mercato appaiono dunque essere non solo la causa principale del problema (in quanto responsabili del consumo scriteriato di antibiotici…), ma anche il principale ostacolo alla sua soluzione.
Vi sono vari progetti di ricerca che mirano a sostenere la messa a punto di antimicrobici, tra cui prove cliniche su antibiotici non brevettati, sono finanziati dalla comunità europea, ma continuano a mancare gli investimenti industriali per mettere a punto questi nuovi antibiotici.
Le società farmaceutiche cioè si tirano indietro anche quando si parla del solo sviluppo...


Morire per una banale cistite o per una ferita che si infetta non è più un’eventualità remota nei Paesi occidentali. La resistenza agli antimicrobici, cioè la capacità dei microrganismi di alcune specie di sopravvivere e moltiplicarsi in presenza di concentrazioni di antibiotici di regola sufficienti per inibire o uccidere microrganismi della stessa specie, è in costante aumento in tutta Europa.
Questo problema, di cui si parla poco o nulla, ha assunto negli ultimi anni grande rilevanza: l’Ecdc (il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie) ritiene che la resistenza agli antibiotici rappresenti “la più grande minaccia nell’ambito delle malattie infettive”. Perché, se gli antibiotici non funzionano, molte malattie finora facilmente curabili si trasformano in patologie mortali.
Leggere: www.corriere.it

Gli antibiotici li ingeriamo quotidianamente senza volerlo (né saperlo) anche attraverso la carne macellata, perché vengono somministrati agli animali per prevenirne (e non solo curare) le malattie,
Troppi antibiotici accelerano l’evoluzione delle specie batteriche creando i “superbatteri” o “batteri killer”
(Dati Commissione europea, Piano d’azione di lotta ai crescenti rischi di resistenza antimicrobica, 2011)

E, come ha dichiarato a marzo 2012 Margaret Chan, direttore generale dell’Organizzazione mondiale della sanità (che nel 2011 aveva dedicato la Giornata mondiale della salute proprio a questo problema), “un’era post-antibiotici significa di fatto la fine della medicina moderna così come la conosciamo”.

I germi responsabili di infezioni anche assai gravi e pericolose per la vita, quali ‘Pseudomonas’, ‘Klebsiella’, ‘Acinobacter baumanii’ ed altri Gram-negativi, enterococchi, stafilococchi e pneumococchi hanno ormai raggiunto in diversi ambienti un tale grado di resistenza multipla da diventare intrattabili anche con i più recenti antimicrobici, mentre problemi di primo piano sono posti dagli enterococcchi resistenti alla vancomicina (VRE), dagli stafilococchi meticillino-resistenti (MRSA), dai bacilli Gram-negativi che elaborano ß-lattamasi ad ampio spettro, da pneumococchi penicillino ed eritromicino-resistenti, per non citare le serie preoccupazioni connesse alla multiresistenza del ‘Mycobacterium tuberculosis’, responsabile della TBC.
M. Sandal, La fine dell’era antibiotica, in “Il post”, 20 novembre 2011
Leggere: www.ilpost.it

Perché una specie batterica è resistente agli antimicrobici?

Le possibilità sono due: o quel batterio è di per sé resistente all’azione di un dato antibiotico (in questo caso si parla di resistenza intrinseca), oppure può sviluppare un certo grado di insensibilità (la cosiddetta resistenza acquisita), attraverso un processo di selezione naturale che avviene in tempi straordinariamente brevi (i microrganismi crescono e si riproducono molto rapidamente, alcuni in appena 20 minuti).
Questo fenomeno a sua volta può essere innescato o da una mutazione casuale del materiale genetico (altamente probabile data la consistenza numerica della popolazione microbica), di modo che mentre i batteri ‘normali’ vengono eliminati dall’azione di un certo antibiotico, quelli ‘mutanti’ si moltiplicano e prosperano (e possono essere trasmessi ad altri animali o persone); oppure – caso quasi unico in natura – i batteri possono acquisire i geni di resistenza che gli sono necessari per sopravvivere direttamente da altri microbi di specie diversa (non necessariamente patogeni), attraverso i plasmidi coniugativi, sottili anelli di DNA che veicolano i geni da una cellula a un’altra: le informazioni passano così di specie in specie, mettendo a disposizione di ciascun individuo un assortimento genetico pressoché illimitato.

Inoltre, mentre i microbi che risultano resistenti a una sola famiglia di antibiotici possono essere trattati con principi attivi di diverso tipo, quando i batteri sviluppano quella che viene definita come ‘resistenza multipla’, cioè la resistenza a quattro o più antimicrobici appartenenti a classi diverse, il problema diventa davvero serio. Non perché la malattia provocata in questi casi sia più grave di quella provocata dai microrganismi sensibili, ma perché diventa più difficile da trattare, dato il numero ridotto di farmaci efficaci. Ciò dà luogo a un decorso più lungo, a costi ospedalieri più elevati e, nei casi limite, alla morte dei pazienti.

Ogni anno in Europa una sottoserie di batteri resistenti ai medicinali provoca la morte di circa 25.000 persone. 
Oltre ai decessi evitabili (il cui costo non è quantificabile in termini monetari), il fenomeno comporta un surplus di spese per la sanità e di perdite di produttività per almeno 1,5 miliardi di euro (1).

Nelle strutture sanitarie la resistenza antimicrobica costituisce una minaccia particolarmente grave, che si manifesta sotto forma di infezioni contratte in seguito a un ricovero in ospedale o a un soggiorno in una struttura sanitaria, e nell’Unione circa 4 milioni di pazienti soffre ogni anno di un’infezione connessa alle cure medico-sanitarie.
In Italia e in Grecia dal 15 al 50% delle infezioni da ‘Klebsellia pneumoniae’ – una delle principali cause della polmonite – è resistente anche al carbapenem, l’antibiotico ‘ultima spiaggia’, e risulta quindi praticamente incurabile.
Nel Regno Unito la UK Health Protection Agency sta monitorando l’insorgere di infezioni da gonorrea antibiotico-resistente e afferma che “il rischio di gonorree incurabili nel futuro è estremamente reale”.
Il direttore del Centro europeo per la prevenzione e controllo delle malattie (Ecdc), Marc Sprenger, intervistato sul fenomeno dei cosiddetti batteri killer, ha dichiarato: “La situazione è critica. Dobbiamo dichiarare guerra a questi batteri”.

La rivista scientifica Nature Reviews Microbiology, in un articolo firmato da 28 ricercatori europei e americani, riporta dati preoccupanti: nel 2007 il numero di infezioni da batteri antibiotico-resistenti in Europa ha superato i 400.000 casi, totalizzando 2.5 milioni di giorni di ricovero collettivi.

Inoltre un gene batterico per le resistenze agli antibiotici, chiamato bla-NDM-1, si va diffondendo dall’India al mondo occidentale e ha già aumentato la mortalità dei ricoveri ospedalieri.
Negli Usa i dati non sono migliori: l’incidenza di ricoveri ospedalieri dovuti a infezioni antibiotico-resistenti è aumentata del 359% in dieci anni, da 37.005 casi nel 1997 a 169.985 nel 2006.
Louise Slaughter, una deputata democratica, ha rivelato lo scorso marzo in un’intervista al Guardian che “ogni anno 100.000 americani muoiono in ospedale per un’infezione batterica, e non è che la punta dell’iceberg. Il 70% di queste infezioni è resistente ai trattamenti utilizzati abitualmente”.
Fra queste, il MRSA (uno stafilococco resistente alla meticillina) è responsabile del decesso di 19.000 pazienti all’anno e provoca sette milioni di visite dal medico o nei pronto soccorso, come riporta Maryn McKenna, giornalista specializzata in salute pubblica: “Ogni volta che una persona contrae l’MRSA, i costi sanitari sono moltiplicati per quattro. La resistenza agli antibiotici è un peso enorme per la salute pubblica nella nostra società”, il cui costo stimato si aggira negli Stati Uniti sui 20 miliardi di dollari l’anno.

Sebbene la resistenza agli antibiotici sia di per sé un fenomeno biologico naturale (un recente studio su Nature ha dimostrato che già 30.000 anni fa esistevano batteri resistenti), oggi l’abuso di antibiotici elimina tutti i ceppi batterici tranne quelli resistenti, che quindi prendono il sopravvento.
Il tasso di sviluppo delle resistenze risulta inoltre “amplificato da una serie di fattori, quali l’utilizzazione inadeguata di antimicrobici terapeutici in medicina umana e veterinaria, l’utilizzazione di antimicrobici a fini non terapeutici e l’inquinamento ambientale da antimicrobici, che accelerano l’apparizione e la propagazione di microorganismi resistenti e comportano gravi conseguenze” (2).
Ed è interessante notare come alla base del problema ci siano le logiche tipiche dell’economia di mercato.

L’utilizzazione inadeguata di antimicrobici in medicina veterinaria.

Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, la metà degli antibiotici prodotti nel mondo è destinata agli animali, e la percentuale sale all’80% negli Stati Uniti, dove gli animali da allevamento, secondo un recente rapporto della Fda (Food and Drug Administration), consumano 13.000 tonnellate di antibiotici l’anno (3). Dato l’uso massiccio di antibiotici, alcuni batteri ordinari, all’origine di banali diarree o di infezioni alle vie respiratorie in varie specie animali, hanno sviluppato una maggiore resistenza ai farmaci più frequentemente utilizzati in medicina veterinaria.

Ma qual è la ragione di un impiego così elevato di antimicrobici?
Evitare le infezioni a rapida diffusione negli allevamenti intensivi con un gran numero di giovani animali ristretti in aree limitate, e accelerare la produzione contenendo tempi e costi (alcuni antibiotici funzionano anche come promotori della crescita). Piuttosto cioè che migliorare le condizioni igieniche di allevamento e la quantità di cibo a disposizione degli animali (stalle più grandi e più pulite e dosi extra di mangime equivalgono a maggiori costi), si preferisce impiegare quantità massicce di antimicrobici, con un aumento esponenziale della pressione di selezione di germi patogeni resistenti.
Per esempio, per la National Turkey Federation (la lobby Usa degli allevatori di tacchini), gli antibiotici permettono di diminuire di un terzo il costo di produzione. In particolare, essi diminuiscono il tempo di crescita e sono necessari perché gli animali possano riuscire a vivere ammucchiati a migliaia nei pollai: senza antibiotici, ci vorrebbero più infrastrutture agricole e 175.000 tonnellate di cibo in più (4).

Se l’impiego sconsiderato di antibiotici fosse un rischio per la salute dei soli animali di allevamento sarebbe già grave, ma il vero problema è che i batteri resistenti finiscono nella catena alimentare umana, e dal momento che è difficile prevenire la contaminazione delle carcasse durante la macellazione e le successive tappe che portano la bistecca o il petto di pollo sulla nostra tavola, i batteri resistenti passano dal tratto gastrointestinale degli animali al nostro organismo.
Per esempio gli enterococchi degli animali da allevamento possiedono geni di resistenza ad antibatterici usati in medicina umana, e l’impatto di questo pool di geni sulla nostra salute ha causato di recente molti problemi. È interessante rilevare infatti che la diffusione di resistenza ad antimicrobici negli allevamenti, per esempio salmonella e campylobacter, resistenti ai fluorochinoloni, è un fenomeno che va di pari passo con i medesimi fenomeni rilevati negli ospedali, e antibiotici simili sono utilizzati in ambedue gli ambienti.

Un studio pubblicato dalla rivista medica Clinical Infectious Diseases nel 2011 rivela che la metà della carne di bue, di pollo, di maiale e di tacchino venduta nei grandi magazzini degli Stati Uniti contiene germi resistenti agli antibiotici (in particolare lo stafilococco MRSA).

A.E. Waters et al., Multidrug-resistant staphylococcus aureus in US meat and poultry, in “Clinical infectious diseases”, 15 aprile 2011 http://cid.oxfordjournals.org/…/…/2011/04/14/cid.cir181.full
V. anche: E. Capuano, Animali ingozzati con gli antibiotici, in “EC planet”, 26 febbraio 2012.

Nell’agosto 2012 il gigante agroalimentare Cargill ha ritirato dal mercato 16.000 tonnellate di tacchino contaminate da un ceppo di salmonella resistente ai medicinali, responsabile di un caso di morte e un centinaio di ricoveri.
P.S. - Monsanto, la multinazionale degli Ogm vende la soia geneticamente modificata tramite compagnie di semi, come la Cargill. Questi mangimi geneticamente modificati vengono utilizzati per nutrire il polli della Sun Valley (il più grande allevatore di pollame inglese) anche questa società è di proprietà della Cargill. Il più grande cliente della Sun Valley è McDonald's, la catena di ristoranti fast food più grande e più famosa del mondo.
VEDI: "Contrabbandare gli OGM di nascosto" Inchiesta di Greenpeace
(febbraio 2000 da Tactical Media Crew: http://www.tmcrew.org/mcd/mcmonsanto.html )
www.tmcrew.org

Per non parlare dell’impiego negli allevamenti di ormoni, utilizzati abitualmente in numerosi Paesi, per accelerare la crescita dei vitelli
Alcuni omogeneizzati di carne presentano dei livelli di estrogeni talmente elevati che potrebbero essere messi in relazione con la crescita del seno in bambine di 2-3 anni.
www.universonline.it

L’inquinamento ambientale da antimicrobici.

Alcuni ricercatori hanno mostrato peraltro che gli antibiotici non sono presenti solo nella carne, ma anche nei cereali o nei legumi coltivati nel terreno fertilizzato col letame del bestiame. Inoltre situazioni di resistenza pericolose si sono verificate per impiego di antibiotici ai fini di controllare la crescita batterica e fungina in orticoltura: per esempio la ‘Burkholderia cepacia’, usata per le sue proprietà antifungine per il trattamento delle discariche, per l’aumento dei raccolti e per impedire il deterioramento di frutta e vegetali, può esser responsabile, come patogeno, di gravi infezioni in pazienti con fibrosi cistica ed essere resistente a tutti gli antibiotici.
Per la protezione di verdure e alberi da frutto, in alcune aree, ai convenzionali pesticidi chimici (vietati in Italia dal 1971) si preferisce l’uso di antimicrobici che agiscono su microrganismi simili a pericolosi patogeni umani, come la ‘Pseudomonas’ e la ‘Burkholderia’. 

Ma la logica del profitto sta contaminando l’ambiente anche in altri modi: per esempio con la diffusione esponenziale di detersivi antimicrobici per la pulizia della casa e della persona (l’ultima frontiera del marketing delle multinazionali del settore), che promettono l’eliminazione del 99,9% dei batteri per farci sentire più sicuri, dimenticandosi di informarci che lo 0,1 rimanente si svilupperà indisturbato, e che fornirà materiale genetico di resistenza a tutte le generazioni di microrganismi futuri.

L’uso inappropriato di antibiotici in medicina umana.

L’Ecdc (il Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie) riporta che più del 50% delle prescrizioni di antibiotici negli ospedali sono superflue o inapropriate, e che i Paesi europei dove si concentra questa pratica sono gli stessi dove è maggiore l’incidenza di batteri resistenti: Grecia, Cipro, Italia, Ungheria e Bulgaria
Gli antimicrobici andrebbero utilizzati infatti soltanto se necessario e secondo prassi ottimali, perché la resistenza antimicrobica è direttamente connessa al modo in cui i pazienti e gli operatori sanitari che redigono le prescrizioni utilizzano i farmaci.
L’utilizzazione inadeguata dei principi attivi (per esempio, per motivi sbagliati o per inesattezza), comporta l’apparizione e la selezione di microbi resistenti ai medicinali. Le abitudini cattive di medici e pazienti sono talmente radicate da giustificare la creazione dell’European Antibiotic Awareness Day (la giornata europea per l’utilizzo consapevole degli antibiotici: qualcuno in Italia ne ha mai sentito parlare?), che si svolge il 18 novembre di ogni anno con l’obiettivo di evidenziare alcune pericolosissime ‘malpractice’, condotte sia da parte dei medici (generici e ospedalieri), che da parte dei pazienti.

Sul fronte medico l’Ecdc cita per esempio la prescrizione abituale di antibiotici ad ampio spettro, cui dovrebbe essere preferita un’analisi precisa del bacillo responsabile dell’infezione e, attraverso l’antibiogramma, l’individuazione di un principio attivo specifico.

Oppure l’abitudine di prescrivere antibiotici anche in caso di forme virali, che – non si ricorderà mai abbastanza – non sono sensibili agli antimicrobici, all’unico scopo di evitare mai accertate sovrainfezioni batteriche.

O ancora l’abitudine nelle strutture sanitarie all’abuso delle profilassi antibiotiche per prevenire le sempre più frequenti infezioni ospedaliere, invece di focalizzarsi maggiormente sui protocolli di igiene e sull’isolamento dei casi accertati.
Sul fronte dei pazienti, bisogna soprattutto evitare di interrompere le terapie antibiotiche senza averle completate o di usare gli antibiotici avanzati dalla cura di malattie precedenti (come pure richiederne di nuovi senza ricetta a un farmacista compiacente), per successivi disturbi senza aver prima consultato il medico; e limitare l’uso di detersivi e detergenti disinfettanti ai casi di assoluta necessità.

Tuttavia, preso atto che il problema delle resistenze è noto fin dagli anni ’50 (per penicillina ed eritromicina), come mai gli antimicrobici si sono usati così tanto e con tanta leggerezza in medicina umana? 
Quando più del 50% delle prescrizioni è inutile o inappropriato, in un territorio vasto come l’Unione europea, non si può parlare di un fenomeno casuale.
O nelle università si insegna ai medici ad abusarne (e pare che non sia così), oppure la pressione arriva da altri portatori di interessi.

Immaginiamo dunque che le aziende che si erano imbarcate in questo settore, scoprendolo poco remunerativo, abbiano cercato in tutti i modi di vendere il prodotto per guadagnare sulle economie di scala, facendo pressioni alle autorità sanitarie affinché chiudessero un occhio sugli usi inappropriati (ricordiamo che i Paesi dove il fenomeno è più vasto sono Grecia, Cipro, Italia, Ungheria e Bulgaria, nazioni in pool position anche per quanto riguarda la corruzione).
Questo spiegherebbe anche perché, pur conoscendo il fenomeno delle resistenze, non si siano riservate le molecole più potenti all’uso ospedaliero, come risorsa di ultima istanza, e siano state invece immesse tutte sul circuito delle farmacie (ricordiamo che più un antimicrobico si usa più in fretta la sua efficacia si brucia).

Le logiche di mercato appaiono dunque essere non solo la causa principale del problema (in quanto responsabili del consumo scriteriato di antibiotici), ma anche il principale ostacolo alla sua soluzione.
Una relazione pubblicata nel 2009, The bacterial challenge: ‘time to react’, mette in luce la lacuna esistente tra i problemi crescenti connessi ai batteri multiresistenti nella Ue e la necessità pressante di mettere a punto nuovi antimicrobici per rispondere ai fabbisogni medici. Lo studio raccomanda una strategia europea per colmare questa lacuna, strategia che peraltro è stata implementata negli ultimi anni: vari progetti di ricerca che mirano a sostenere la messa a punto di antimicrobici, tra cui prove cliniche su antibiotici non brevettati, sono finanziati dalla comunità europea a titolo del settimo programma quadro, ma continuano a mancare gli investimenti industriali per mettere a punto questi nuovi antibiotici.
Le società farmaceutiche, cioè, si tirano indietro anche quando si parla del solo sviluppo.

La Commissione europea nota, con un’amarezza quasi comica, che “le restrizioni quanto all’utilizzazione degli antibiotici (da lei stessa invocate, n.d.a.) non favoriscono gli investimenti”, e conclude che “è urgente rafforzare la ricerca e lo sviluppo e instaurare un nuovo modello commerciale per gli antibiotici”, il quale – scommettiamo – comporterà la possibilità di fissare prezzi elevati per i futuri principi attivi (5).
Anche il team di autori europei e statunitensi del già citato articolo di Nature Reviews Microbiology, caldeggia azioni governative, tramite incentivi e partnership tra ricerca pubblica e privata, per superare quella che chiamano “market failure”, cioè un vero e proprio fallimento dell’economia di mercato nel campo dei farmaci: per esempio in Gran Bretagna è stata lanciata l’iniziativa Antibiotic Action per incentivare la collaborazione tra sanità, accademia e industrie.
Gli autori notano che esistono numerose sorgenti naturali di molecole potenzialmente attive non ancora esplorate, per esempio i microrganismi marini.

Rispolverare vecchie molecole antibiotiche – magari scartate inizialmente ma che possono essere nuovamente utili alla luce di tecnologie più moderne, cambiando dosaggi, somministrazione o indicazioni – è un’altra delle strategie proposte per tamponare l’emergenza. 
E si deve pensare a terapie alternative (pur sempre scientificamente comprovate), che riducano la nostra dipendenza dai farmaci: più vaccini innanzitutto (su questo non sono d'accordo - N.d.C.) (i vaccini sono molto redditizi), ma anche terapie probiotiche mirate, ovvero cocktail di batteri ‘buoni’ che vivono nel nostro corpo senza recare danni, ma contenendo lo sviluppo dei germi patogeni.
Combattere i patogeni antibiotico-resistenti non è impossibile: le infezioni ospedaliere da MRSA in alcuni Paesi europei stanno lentamente diminuendo, grazie a programmi mirati di contenimento.
Ma in generale la situazione sta precipitando rapidamente, e c’è un serio disinteresse generale.

Il premio Nobel Joshua Lederberg, uno dei pionieri della genetica dei batteri (a lui si deve la scoperta che i batteri possono scambiarsi geni), ha dichiarato nel 1990 che “il dominio dell’uomo sulla Terra, a meno del suicidio della nostra specie, è oggi seriamente sfidato solo dai batteri patogeni, per i quali noi siamo la preda, e loro sono i predatori. Non c’è alcuna garanzia che in questa gara evolutiva saremo noi a uscire vincitori”.

Con buona pace dell’economia di mercato.

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